地球を破壊すると宣言した超・生物「殺せんせー」と、地球を救うために突如として担任教師の暗殺が課せられた生徒達。そんな3年E組のメンバーは、かつて経験したことのない特別授業や様々な試練を通じて、新たな仲間と絆、そして暗殺者としての個々のスキルを手に入れた。着実に成長を遂げる彼らが新たに迎える2学期では、どのような暗殺教室が繰り広げられるのだろうか。そして、地球滅亡のタイムリミットでもある卒業までに「殺せんせー」の暗殺は本当に成功するのだろうか。